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Articoli farmaceutici che hanno un antiipertensivo e effetto cardioprotettivo US 5047235 A Una preparazione farmaceutica, che ha un effetto anti-ipertensivo e cardio-protettiva, che coprises una quantità efficace farmaceuticamente una combinazione di α-isopropil-α - [(N-metil-N-homoveratryl) - γ-amminopropil] -3, 4-dimetossifenil-acetonitrile sotto forma di sale di addizione acida farmacologicamente accettabili, 2,4,7-triammino-6-fenil-pteridina e 6-cloro-3,4-diidro-7-solfammoil-2H-1,2,4 - benzothiadiazine-1,1-diossido come acitve ingredienti, in combinazione con un vettore e materiali ausiliari in forma di dosaggio singolo. Патентная формула (10) Ciò che si rivendica come nuovo e si desidera essere assicurato con lettere patenti degli Stati Uniti è il seguente: 1. Una composizione comprendente: (I) α-isopropil-α - [(N-metil-N-homoveratryl) - γ-amminopropil] -3,4-dimetossifenile-acetonitrile, o un suo sale farmacologicamente accettabile; (Ii) 2,4,7-triammino-6-phenylpteridine, o un suo sale farmacologicamente accettabile; e (Iii) 6-cloro-3,4-diidro-7-solfammoil-2H-1,2,4-benzotiadiazina-1,1-diossido, o un suo sale farmacologicamente accettabile; in cui (i), (ii) e (iii) sono presenti insieme in un rapporto in peso di circa 16: 5: 2.5. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto α-isopropil-α - [(N-metil) - N-homoveratryl) - γaminopropyl] -3,4-dimetossifenil-acetonitrile è presente in forma del suo sale cloridrato. 3. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto α-isopropil-α - [(N-metil-N-homoveratryl) - γ-amminopropil] -3,4-dimethoxyphenylacetonitrile è presente in forma di suo acido sale di addizione con d - acido tartarico, acido maleico, acido fumarico, acido succinico, acido citrico, acido cinnamico, acido salicilico, acido adipico, acido acetico, acido propionico, acido p-amminobenzoico, acido metansolfonico, acido solforico, acido fosforico, acido cloridrico o acido lattico . 4. Una preparazione farmaceutica che ha un effetto anti-ipertensivo e cardio-protettiva, che comprende: farmaceuticamente quantità efficace di una combinazione di α-isopropil-α - [(N-metil-N-homoveratryl) - γ-amminopropil] -3,4-dimethoxyphenylacetonitrile nella forma di un farmacologicamente accettabile sale di addizione acida, 2,4, 7-triammino-6-phenylpteridine, e 6-cloro-3,4-diidro-7-solfammoil-2H-1,2,4-benzotiadiazina-1,1-diossido come ingredienti attivi, in combinazione con un vettore e materiali ausiliari , in cui: detta α-isopropil-α - [(N-metil-N-homoveratryl) - γ-amminopropil] -3,4-dimethoxyphenylacetonitrile nella forma di un sale di addizione con acido farmacologicamente accettabile; detto 2,4,7-triammino-6-phenylpteridine; e detta 6-cloro-3,4-diidro-7-solfammoil-2H-1,2,4-benzotiadiazina-1,1-diossido sono presenti in un rapporto in peso di circa 16: 5: 2.5. 5. La preparazione farmaceutica secondo la rivendicazione 4, in cui detto α-isopropil-α - [(N-metil-N-homoveratryl) - γ-amminopropil] -3,4-dimetossifenil-acetonitrile è presente in forma del suo sale cloridrato. 6. La preparazione farmaceutica secondo la rivendicazione 4 in una forma adatta per la somministrazione orale. Questa applicazione è una continuazione della domanda di brevetto. N. 06 / 860.235 depositata il 6 maggio 1986 ora abbandonata. BACKGROUND DELL'INVENZIONE 1. Campo dell'invenzione La presente invenzione riguarda una preparazione farmaceutica, che ha un effetto antiipertensivo e cardio-protettivo formato dalla combinazione di un antagonista del calcio, il risparmio di potassio - Triamterene - e il farmaco diuretico - Hydrochlorothiazide. 2. Esame della tecnica anteriore preparazioni farmaceutiche ad effetti cardio-protettivo e contenenti calcio antagonisti agenti attivi, in particolare Verapamil, che si combina con l'apposito triamterene, sono noti come descritto nel brevetto statunitense n. No. 4.157.394. Queste preparazioni sono interessanti proprietà, vale a dire i componenti attivi hanno un effetto maggiore. Dal punto di vista dei risultati desiderati nella terapia diuretica, una necessità continua ad esistere per una preparazione avente diuretico esplicito e, allo stesso tempo, le proprietà cardio-protettivo. Tuttavia, vi sono una serie di motivi per cui un tecnico del ramo, non ci si aspetterebbe questo obiettivo sia realistico, specialmente se gli agenti attivi - Verapamil e triamterene - sono utilizzati in tale terapia: Verapamil abbassa la pressione sanguigna. Il dosaggio usuale somministrata è relativamente elevata (240 mg al giorno). Pertanto, le dosi giornaliere sono generalmente divisi o somministrati in forma lenta (cfr "lista rossa"). Triamterene è anche aggiunto principalmente in combinazione con l'agente diuretico - Hydrochlorothiazide. Il dosaggio usuale che si raccomanda di ridurre gli intervalli della pressione sanguigna di 1-2 compresse al giorno, con l'essere dosaggio - 50 mg Triamterene più 25 mg di idroclorotiazide per compressa. Tuttavia, la necessità continua ad esistere per una formulazione di droga che espone una migliore antiipertensiva e le proprietà cardio-protettivo. SOMMARIO DELL'INVENZIONE Di conseguenza, uno scopo della presente invenzione è di fornire una formulazione terapeutica di migliorate proprietà cardio-protettivo e proprietà anti-ipertensivi. Brevemente, tale scopo ed altri scopi della presente invenzione come di seguito risulteranno maggiormente evidenti può essere raggiunto da una quantità efficace antiipertensivo e cardio-protettivo di una combinazione del composto, α-isopropil-α - [(N-metil-N - homoveratryl) - γ-amminopropil] -3,4-dimetossifenile-acetonitrile, sotto forma di suoi sali di addizione con acidi farmacologicamente accettabili, in particolare il cloridrato ( "Verapamil"), 2,4,7-triammino-6-phenylpteridine ( " triamterene "), e 6-cloro-3,4-diidro-7-solfammoil-2H-1,2,4-benzotiadiazina-1,1-diossido (" idroclorotiazide ") come principi attivi. DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLE FORME DI REALIZZAZIONE PREFERITE I farmacologici accettabili sali di addizione acida del derivato acetonitrile della presente composizione comprendono i sali del derivato con d-tartarico, acido maleico, acido fumarico, acido succinico, acido citrico, acido cinnamico, acido salicilico, acido adipico, acido acetico, acido propionico, acido p-amminobenzoico, acido metansolfonico, acido solforico, acido fosforico, e in particolare acido cloridrico e acido lattico. Nella forma di realizzazione preferita della presente composizione, i tre agenti attivi sono combinati in forma di dosaggio unitario, preferibilmente come una tavoletta, specificamente in rapporto in peso (circa di esigere) delle parti 16 peso Verapamil: parti 5 peso Triamterene: 2,5 parti in peso Idroclorotiazide , in particolare preferibilmente in un rapporto di 160 mg: 50 mg: 25 mg. Questa formazione mette a disposizione, nella forma di una compressa, una dose giornaliera di 160 mg Verapamil, 50 mg triamterene, e 25 mg di idroclorotiazide. Questo rende anche possibile la somministrazione del farmaco in forma di capsule o confetto. La preparazione farmaceutica dell'invenzione può essere somministrata per via enterale. Tuttavia, la somministrazione per via orale, è preferito. La preparazione può inoltre comprendere i soliti additivi e materiali di supporto. La realizzazione preferita della preparazione della presente invenzione è un solido che è adatto per la somministrazione orale, in particolare compresse. Farmaceuticamente solidi indifferenti comprende, per esempio, mannite, sali di calcio, lattosio organici o inorganici, e simili, come materiali di supporto. La componente legante della presente composizione include artisti del calibro di polivinilpirrolidone, gelatina e derivati della cellulosa. Ulteriori additivi comprendono agenti tablet-rottura come l'amido e acido alginico; lubrificanti come acido stearico e suoi sali ed agenti di flusso inorganici come talco e acido silicico colloidale, così come agenti che regolano o modificano il gusto della composizione. Gli agenti attivi possono essere miscelati con i dispositivi ausiliari in modo usuale e granulato in condizioni umide o secche. Secondo il tipo di additivo impiegato, una polvere, che può essere fatta direttamente in compresse può anche essere ottenuto per semplice miscelazione. Il granulato o polvere possono essere riempiti direttamente in capsule o possono essere premuti in modo usuale per formare tabletcores. La formulazione della presente invenzione fornisce un procedimento per il trattamento di ipertensione. Secondo l'invenzione, una compressa contenente 160 mg di Verapamil, 50 mg e 25 mg triamterene idroclorotiazide, viene somministrato un dosaggio giornaliero. Secondo l'invenzione, la combinazione di ingredienti della presente composizione ha un effetto terapeutico che si estende oltre l'effetto dei singoli componenti. Va sottolineato che questo effetto può essere evocato con una relativamente piccola dose singola dei singoli componenti, ovvero 160 mg di Verapamil, 50 mg e 25 mg triamterene idroclorotiazide. Avendo descritto in generale la presente invenzione, una ulteriore comprensione può essere ottenuta con riferimento ad alcuni esempi specifici che sono forniti qui per scopi di solo illustrativo e non sono destinati ad essere limitativi se non diversamente specificato. Le compresse, che contengono la combinazione agente attivo in un dosaggio una al giorno, possono essere preparate come segue: Le compresse possono essere opportunamente preparati in diverse fasi: A. Preparazione di un granulato 100 kg Verapamil (60,4% Verapamil cloridrato): Verapamil cloridrato, Aerosil®, Avicel® PH 102, carboxymethylcelulose calcio e Emcompress® e talco sono mescolati in un miscelatore (FKM 130 Lodi-mixer) per 5 minuti con una croce taglierina e, setacciata attraverso maglie di 0,9 millimetri. Magnesio stearato viene quindi aggiunto. Gli ingredienti sono mescolati con cross cutter per altri 10 minuti. Poi viene pressato in una forma solida in un compattatore. Con l'impostazione del rullo a 9, la vite di alimentazione del materiale in un ambiente di 8-9, la massa viene compresso ad una pressione del rullo di 70-80 kN sulla compattatore Hutt. Durante questo proces la temperatura della massa pressata è di circa 35 ° C. Quindi, la massa viene granulata con il setaccio granulazione, avente una dimensione di maglia 0,9 mm. Nel test flusso granulato dimostra relativamente buone proprietà di flusso: 4-8 sec. Test Passaggio 7-8 mm. Densità apparente 6,3-6,9 g / ml. contenuti Verapamil 60.38%, 97,2-10,5% del valore desiderato. B. Preparazione di una massa per Triamterene-Hydrochloro-tiazidici-tablets La descrizione che segue fornisce una ricetta per la preparazione di un lotto 50 kg di compresse: C. Preparazione di un tablet Triamterene-Idroclorotiazide-Verapamil (rapporto 50 mg: 25 mg: 160 mg) Il granulato Verapamil preparato come descritto nella sezione A, e la massa compressa, preparata come descritto nella Sezione B, vengono setacciati nei rapporti indicati e miscelati in un miscelatore ruota Rhon. Il materiale miscelato è stato smussato su una comprimitrice circolare, avente un diametro utensile di 10 mm, e pressata in compresse senza tacca di rottura a 35 giri al minuto e una pressione pressione di 8-10 kN. Con questa procedura, sono state ottenute compresse con un peso di 465 mg. L'efficacia della combinazione agente attivo dell'invenzione, proviene dalla seguente studio doppio vuoto. si sono formati un totale di 9 gruppi di trattamento con 24 pazienti per gruppo. I pazienti sono stati trattati per l'ipertensione. Dopo una fase di placebo due settimane avevano una pressione arteriosa sistolica di 160-180 mm Hg e pressione diastolica di 95-120 mm Hg. Dopo la fase placebo i pazienti hanno ricevuto per un periodo di tre settimane, una volta al mattino, in ordine casuale sia 2. 80 mg Verapamil-cloridrato (V) 3. 160 mg Verapamil-cloridrato (V) 4. 12,5 mg idroclorotiazide (HCT) e 25 mg Triamterene (TA) 5. 25 mg di idroclorotiazide (HCT) e 50 mg Triamterene (TA) 6. 12,5 mg HCT, 25 mg di TA, 80 mg V 7. 12,5 mg HCT, 25 mg di TA, 160 mg V 8. 25 mg HCT, 50 mg TA, 80 mg V 9. 25 mg HCT, 50 mg TA, 160 mg V Al mattino, prima di somministrare il farmaco, la pressione arteriosa sistolica e diastolica di ogni paziente è stata misurata dopo ogni paziente aveva stabilito per 3 minuti e dopo che si era alzato per 1 minuto. Gli agenti attivi sono stati somministrati in forma di compresse preparate come descritto sopra. La tabella seguente mostra l'effetto antiipertensivo della combinazione Triamterene-Idroclorotiazide-Verapamil per una singola dose. La combinazione - HCT 25 mg, 50 mg TA, e 160 mg V - avuto l'effetto più favorevole. (Dytide H sta per la combinazione di 25 mg HCT più 50 mg TA.) Avendo descritto l'invenzione, risulterà evidente agli esperti del ramo che numerose varianti e modifiche possono essere apportate ad essa senza allontanarsi dallo spirito o dall'ambito dell'invenzione come qui.
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